维生素D类似物联合化疗可重塑胰腺癌微环境 《自然》子刊发表临床试验成果

维生素D类似物联合化疗可重塑胰腺癌微环境

《自然》子刊发表临床试验成果

美国Dana-Farber癌症研究所领衔的一项随机临床试验发现，维生素D类似物帕立骨化醇与标准化疗联用，能够安全地重塑胰腺癌肿瘤微环境，促进免疫细胞对肿瘤的攻击，使肿瘤对治疗更敏感，为这一难治性肿瘤的治疗开辟了新思路。该研究于今年5月25日在线发表于《自然·癌症》（Nature Cancer）。

胰腺癌素有“癌王”之称，五年生存率不足10%，其治疗难度大的关键原因在于独特的肿瘤微环境——肿瘤周围包裹着由活化成纤维细胞构成的致密结缔组织屏障，这层结构具备双重防御效果：一方面形成物理阻隔，绝大多数化疗药物难以穿透纤维组织抵达肿瘤核心；另一方面持续营造免疫抑制环境，杀伤性免疫细胞无法浸润进入病灶，人体免疫系统难以识别、清除癌细胞。此次研究基于索尔克研究所的原创发现：维生素D受体在胰腺成纤维细胞中高度表达，激活该受体可逆转成纤维细胞的活化状态，使致密组织变得疏松。

研究共纳入36例既往未经治疗的转移性胰腺癌患者，随机分为化疗加安慰剂、化疗加静脉注射帕立骨化醇、化疗加口服帕立骨化醇三组。结果显示，帕立骨化醇联合化疗总体安全性良好。治疗4至6周后的肿瘤活检分析表明，联合治疗组患者肿瘤内活化成纤维细胞比例显著下降，CD8+杀伤性T细胞浸润密度增加，免疫细胞更趋向于与肿瘤细胞近距离接触——证实帕立骨化醇确能重塑肿瘤微环境，为免疫细胞发动攻击创造条件。

虽然研究主要目的为评估安全性，但研究者观察到积极的疗效信号：帕立骨化醇组42%的患者达到部分缓解，安慰剂组仅为9%；治疗一年后，联合组有5例患者疾病未进展，安慰剂组则为零。进一步分析发现，肿瘤中维生素D受体表达水平较高的患者获益最大，提示维生素D受体或可作为疗效预测的生物标志物。在此前基础研究中，科研团队已经观察到：胰腺、肝脏的成纤维细胞高表达维生素D受体，对维持组织稳态至关重要；动物模型试验证实，使用维生素D类似物激活受体，能够阻断胰腺炎、肝纤维化进展。

“这项研究提供了一种破解胰腺癌治疗耐药的新思路，”研究合作者、索尔克研究所教授Ronald Evans表示，“通过利用维生素D类似物调动人体自身抑制纤维化和炎症反应的系统，我们能让其他疗法更好地发挥作用。”帕立骨化醇已获美国FDA批准用于慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进的治疗。

研究者指出，该策略展示了抗癌的新方向——先用药物拆除肿瘤周围的“保护外壳”，再让化疗和免疫治疗更有效地发挥作用。结合长期对维生素D体系的研究，这项重磅研究恰好印证一套核心逻辑：天然维生素D、维生素D类似物共享同一套维生素D受体通路。

充足的25-羟维生素D储备，是维持全身VDR信号稳定运转的基础。大量流行病学数据提示，维生素D长期缺乏人群，慢性炎症、纤维化病变、多种肿瘤发生风险更高。从调控自身免疫、改善妇科慢病，到如今医学研究不断证实维D通路参与纤维化、肿瘤微环境调控，越来越多证据证明：维生素D远不止是简单的“补钙维生素”，作为类固醇激素原，它参与全身数千条基因调控，还有大量潜力等待医学界持续挖掘。